La Route 66 (officiellement U.S. Route 66) était une route américaine qui joignait Chicago à Los Angeles  (plus exactement, à Santa Monica).

Elle est longue de 2 448 miles (environ 4 000 km). La Route 66 traverse 8 États (Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nouveau-Mexique, Arizona et Californie) et le point central se trouve 
à Adrian, dans le Texas. Elle fut la première route trans-continentale goudronnée en Amérique, il est donc peu surprenant que les Américains l'appellent la Mother Road ou Main Street USA. Elle a été officiellement déclassée le 27 juin 1985.

Si la Route 66 n'a plus d'existence « officielle », elle conserve un caractère mythique et est sans doute la plus connue des routes américaines. Il existe désormais des mouvements pour sa préservation, et les initiatives visant à y développer le tourisme sont de plus en plus nombreuses (ainsi, la route est à nouveau fléchée à plusieurs endroits sous le nom « Historic Route 66 »). Un exemple de la célébrité de cette route est qu'elle a une place très importante dans le film de John Lasseter, Cars. De plus, elle est un des lieux principaux de l'action du grand roman de John Steinbeck, Les Raisins de la Colère.